【Science子刊】二甲双胍可促进大脑修复,但仅适用于女性

2019-10-25 常笑医学网

男人来自火星,女人来自金星。说的一点不错,男人和女人除了在思维模式、处事方法和交流形式上截然不同,在疾病发生上也存在性别差异。女性独特的生理构造使体内激素水平在一个月的不同时期波动变化,这也是医学研究史上主要使用男性身体作为临床研究基础的原因。性别之间的差异带来的治疗效果可能非常不同,近期,多伦多科学家的一项新研究显示,女性性激素在促进大脑修复方面起着关键作用,这为开发更有效的治疗方法打开了大门。

由多伦多大学细胞和生物分子研究中心教授Cindi Morshead领导的研究小组发现,治疗糖尿病的处方药二甲双胍可促进成年女性大脑的修复,且这种效应依赖于性激素雌二醇。该研究成果已在2019年9月11日出版的《Science Advances》杂志上发表。

早期的研究证实二甲双胍具有激活大脑内源性干细胞池、促进神经发生的功能,在神经再生领域受到广泛关注。该研究小组发现,广泛使用药物二甲双胍可以诱导大脑修复并改善中风新生小鼠的运动功能。二甲双胍通过激活大脑中的干细胞起作用,干细胞可以自我更新并产生不同类型的脑细胞来代替那些因受伤而死亡的细胞。

该研究中,研究人员首先分离了不同年龄和性别小鼠的脑室下区细胞,并在二甲双胍存在和缺乏的条件下进行细胞培养,观察、统计不同实验组脑室下区细胞中神经球的数量差异。相应地,在体内实验中对这些新生、幼年和成年的雌鼠或雄鼠每天进行一定剂量的二甲双胍注射,比较一段时间后实验组和对照组中脑室下区细胞中神经球的数量差异。体外实验和体内实验结果一致显示,无论新生雌鼠/雄鼠在二甲双胍存在的情况下神经球的数量均显著增加,而成年小鼠中二甲双胍的这种作用仅在雌性中显现(见下图)。

体内和体外实验共同验证二甲双胍的疗效具有年龄和性别依赖特征。(A-B)观察和统计新生、幼年和成年雌鼠和雄鼠脑室下区细胞在二甲双胍存在和缺少的培养条件下神经球的数量;(C-D)观察和统计新生、幼年和成年雌鼠和雄鼠连续4天注射一定剂量二甲双胍后脑室下区细胞内神经球的数量。

为了明确二甲双胍的作用是否具有激素依赖性,研究人员选择了幼年雌鼠进行研究,该时期的雌鼠的神经干细胞池尚不能响应二甲双胍的作用。分别将该时期雌鼠的脑室下区细胞培养在雌二醇/雌二醇+二甲双胍的条件下,观察发现雌二醇和二甲双胍同时存在时神经球数量显著增加,而当切除雌鼠的卵巢后这种效应丧失。在另一组实验中,将幼年雄鼠的脑室下区细胞培养在雌二醇+二甲双胍/睾酮+二甲双胍的条件下培养,雄鼠脑室下区细胞的神经球数量并未发生变化,而在阉割的雄鼠中神经球数量显著升高。同样地,将来自于雌鼠/雄鼠的脑室下区细胞培养在多数雄鼠来源/雌鼠来源的细胞环境中进行研究时,结果显示雌二醇能够促进二甲双胍对大脑神经的作用,而睾酮则抑制这种作用(见下图)。

睾酮能够抑制二甲双胍诱导的神经干细胞池的扩张。(A)幼年雄鼠脑室下区细胞在雌二醇/雌二醇+二甲双胍培养条件下神经球的数量统计;(B)幼年雄鼠脑室下区细胞在睾酮/睾酮+二甲双胍培养条件下神经球的数量统计;(C)阉割后的幼年雄鼠脑室下区细胞在二甲双胍培养条件下神经球的数量统计;(D)成年雄鼠脑室下区细胞在二甲双胍培养条件下神经球的数量统计;(E)将来自于雄鼠和雌鼠的脑室下区细胞以1:9的比例培养,统计自于雄鼠的脑室下区细胞中神经球的数量;(F)将来自于雌鼠和雄鼠的脑室下区细胞以1:9的比例培养,统计自于雌鼠的脑室下区细胞中神经球的数量。

由于早期脑损伤可导致终身认知问题,研究人员现在想知道二甲双胍是否也能促进认知恢复。该项研究的主要作者Rebecca Ruddy在新生小鼠中诱发卒中,同时每天进行一定剂量的二甲双胍治疗,然后在一个测量学习和记忆的拼图盒测试中测试动物。

令研究人员高兴的是,二甲双胍能够激活大脑中的神经干细胞并促进认知恢复。但数据也显示出意想不到的结果。二甲双胍不会以同样的方式影响所有动物。它只在成年雌性小鼠中发挥作用。

“当我们第一次查看数据时,我们没有看到二甲双胍治疗的好处,”该研究的主导人Morshead说。“然后我们注意到成年雌性小鼠往往比雄性小鼠做得更好。”

仔细观察发现,二甲双胍选择性地激活成年雌性神经干细胞,而对雄性没有影响。这是由于雌性激素雌二醇以某种方式增强了干细胞对二甲双胍反应的能力。相反,雄性激素睾酮似乎会抑制这一过程。当雌性小鼠的卵巢被移除并且缺乏雌性激素时,干细胞对二甲双胍治疗没有反应。

“具有年龄和性别依赖效应的疾病,在治疗和疗法上通常需要慎重对待。” Morshead说道。

性别偏见被认为导致了对女性的临床试验,误诊和不适当治疗的失败。该项研究重申了性别是医学研究需要考虑在内的重要因素,为大脑修复方面带来了新的认知和疗法。

参考文献

Rebecca M. Ruddy, Kelsey V. Adams and Cindi M. Morshead. Age- and sex-dependent effects of metformin on neural precursor cells and cognitive recovery in a model of neonatal stroke. Science Advances, 11 Sep 2019: Vol. 5, no. 9, eaax1912 DOI: 10.1126/sciadv.aax1912

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