研究人员破译了癌症转移中关键细胞受体结构!

2019-10-25 常笑医学网

人类免疫系统的一个关键特征是能够在不针对健康细胞或组织的情况下抵御病原体侵袭,引导免疫细胞在正确的时间出现在正确的位置。趋化性迁移是这一生理过程的基础行为,在器官发生、血管形成等生理过程以及肿瘤伴淋巴转移过程中发挥着至关重要的作用[1]。细胞趋化因子受体蛋白,一类G蛋白偶联受体亚家族成员,在炎症刺激下通过结构性表达,在细胞膜之间创建“高速公路”,不断引导细胞到达特定器官。近年来科学研究已经证实细胞趋化因子受体蛋白参与调控肿瘤伴淋巴转移过程[2-4]。对于趋化因子受体蛋白靶向结合基序的挖掘,有助于新型抗肿瘤药物的研发及发现新型治疗策略。然而,细胞趋化因子受体蛋白家族成员众多,如何从众多家族成员中筛选出靶向结合保守基序,这是提高抗肿瘤药物的疗效的重要环节。

针对这些问题,2019年8月22日,瑞士保罗谢尔研究所Joerg Standfuss研究团队与罗氏制药研发中心团队合作在Cell杂志上发表了文章“Structural Basis for Allosteric Ligand Recognition in the Human CC Chemokine Receptor 7”,研究人员建立了一种3D相似结构筛分和自热荧光筛分技术,成功地从参与肿瘤伴淋巴转移的多种CCX-和CC-趋化因子受体中筛选出配体/药物小分子靶向结合的3种保守基序,这为新型抗肿瘤药物的研发提供了重要研发策略!

该项研究利用3D相似结构筛分和自热荧光筛分技术,观察了CCR7及CCR4、CCR2、CCR5、CCR9、CXCR1、CXCR2、CXCR4几种介导肿瘤转移的趋化因子受体蛋白的蛋白质结构,并比对了跨膜螺旋结构域的特征和保守基序。最终揭示了在CCR7和其他趋化因子受体蛋白的G蛋白结合位点的TM7-H8螺旋折叠处存在一个thiadiazole-dioxide保守基序。Cmp2105为CCR7已知的商品化小分子拮抗剂,研究人员观察了Cmp2105在CCR7等趋化因子受体蛋白上的结合位点及结合前后对这些趋化因子蛋白受体构想的改变。结果发现,Cmp2105能够结合在绝大部分趋化因子受体蛋白TM7-H8螺旋折叠区的thiadiazole-dioxide保守基序,并导致结合位点处形成稳定的闭环结构。Cmp2105与CCR7之间的亲和性远高于已知的所有商品化的趋化因子受体蛋白拮抗剂,其中也包括一种已经进入II期临床试验的抗肿瘤药物Navarixin。

CCR7参与调控细胞趋化行为及与小分子拮抗剂的结合位点模式图

CCR7在T细胞和树突状细胞向次生淋巴器官的迁移中起重要作用,这是启动获得性免疫应答的一个重要步骤。肿瘤细胞表面CCR7受体活化后引导肿瘤迁移至淋巴结。Navarixin在内的小分子拮抗剂在特定区域结合上CCR7,将抑制CCR7介导的趋化迁移。图片来源于本文。

总结一下,该研究解析了趋化因子受体蛋白的蛋白结构域,揭示了TM7-H8螺旋折叠区的保守基序,并发现CCR7的配体的选择性可通过变换核心结合基序,如thiadiazole-dioxide基序适用于CCR7-Cmp2105、thiazole-dioxide基序适用于CCR7-CS-1、cyclobutene-dione基序适用于CXCR1,CXCR2, 和 CCR7-Navarixin。该项研究为CCR7的靶向抗肿瘤小分子药物的研发提供了新策略!

文章出处:

Kathrin Jaeger, Steffen Bruenle, Tobias Weinert, et al. Structural Basis for Allosteric Ligand Recognition in the Human CC Chemokine Receptor 7, Cell, August 22, 2019, doi: 10.1016/j.cell.2019.07.028.

参考文献:

[1] Pilar  López-Cotarelo, Carolina  Gómez-Moreira, Olga  Criado-García et al. Beyond Chemoattraction: Multifunctionality of Chemokine Receptors in Leukocytes, Trends  in  Immunology,  December  2017, 38(12): 927-941.

[2] Pierre-Micha€el Coly, Nicolas Perzo, Vadim Le Joncour et al. Chemotactic G protein-coupled receptors control cell migration by repressing autophagosome biogenesis, AUTOPHAGY, 2016, 12(12): 2344-2362.

[3] Jacquelot N, Enot DP, Flament C et al. Chemokine receptor patterns in lymphocytes mirror metastatic spreading in melanoma, J Clin Invest. 2016, 126(3):921-37.

[4] Chiu DK, Xu IM, Lai RK et al. Hypoxia induces myeloid-derived suppressor cell recruitment to hepatocellular carcinoma through chemokine (C-C motif) ligand 26, Hepatology. 2015, 62(1):166-78.

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