年终盘点:Nature 2018年重磅级突破性研究成果

2018-12-30 生物谷

1 揭示饮酒如何导致DNA损伤和增加的癌症风险

Juan I. Garaycoechea, Gerry P. Crossan, Frédéric Langevin et al. Alcohol and endogenous aldehydes damage chromosomes and mutate stem cells. Nature, 03 January 2018, doi:10.1038/nature25154

2018年1月,刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自英国剑桥大学等机构的研究人员通过研究证实了酒精如何导致干细胞中的DNA遭受损伤,这或能帮助解释为何饮酒会增加癌症的风险。

文章中,研究人员给小鼠喂食稀释的酒精(乙醇),随后他们通过开展染色体分析和DNA测序来研究乙醛(当身体加工酒精时产生的一种有害的化学物)导致的遗传损伤。

研究者发现,乙醛能够让造血干细胞中的DNA遭受断裂和损伤,这会导致这些细胞发生染色体重排,从而永久性地改变它们的DNA序列。

相关研究结果能帮助科学家们理解饮酒如何增加患上7种癌症的风险,这些癌症包括常见的癌症,如乳腺癌和肠癌。

2 Nature:成功解析胰高血糖素受体结构 有望开发出2型糖尿病新型疗法

Haonan Zhang, Anna Qiao, Linlin Yang, et al. Structure of the glucagon receptor in complex with a glucagon analogue. Nature, January 2018,doi:10.1038/nature25153

B类G蛋白偶联受体(GPCRs)在机体激素稳态中发挥着重要作用,同时其也是多种类型疾病的重要治疗靶点,比如2型糖尿病等代谢性疾病,这些受体包括胞外结构域(ECD)和跨膜结构域(TMD),这两个区域都需要与其同源多肽配体相互作用来调节下游信号转导。

2018年1月,刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自上海药物研究所的研究人员通过研究确定了GCGR连同胰高血糖素类似物及部分激动剂NNC1702的晶体结构,该晶体结构首次展示了B类G蛋白偶联受体在高分辨率下结合其肽类配体的分子细节,同时研究者还意外地发现了控制受体激活的结构复杂特性,从而也扩展了对B类G蛋白偶联受体信号转导过程的理解。

本文研究或能帮助研究人员理解GCGR的激活机制,研究者发现,相比此前确定的非肽类结合结构而言,在肽类结合的GCGR结构中,连接受体ECD和TMD的连接体区域(stalk区域)及首个胞外回路能够在二级结构中发生显著的构象变化,这或许就是受体的ECD和TMD之间相对方位的明显改变,以此来调节肽类的结合以及开启受体的激活。

3 Nature:揭示人体最为常见的DNA突变如何发生

Isaac J. Kimsey, Eric S. Szymanski, Walter J. Zahurancik et al. Dynamic basis for dG?dT misincorporation via tautomerization and ionization. Nature, 31 January 2018, doi:10.1038/nature25487

2018年2月,刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自俄亥俄州立大学的科学家们通过研究描述了人类DNA中的两个通常不匹配的碱基:鸟嘌呤(G)和胸腺嘧啶(T)如何能够改变形状,从而在DNA螺旋“梯子”上形成一个不显眼的横档,这或许能允许其通过躲避身体对基因突变的天然防御而存活下来。

当这两个碱基偶然形成氢键时,它们起初匹配得并不很好。它们从DNA螺旋上突出来,因此在正常情形下,用于复制DNA的酶很容易检测到它们并进行修复。

但是有时,在被检测出来之前,它们就改变形状,就好像是这两个碱基彼此间进行“修复”一样,因此它们能够像正常的碱基对那样配对并逃避DNA修复机制。

事实上,G-T突变是人类DNA中唯一最为常见的突变。在每10000~100000个碱基对中,这种突变就出现一次。

这听起来不是很多,但是你要考虑到人类基因组含有30亿个碱基对。

科学家们想要理解突变是如何发生的,以便更好地理解由它们引起的很多疾病,如癌症。这项新的研究提供了重要的信息,以便人们能够在这个领域继续向前取得新的进展。

4 Nature:98%的人体肠道微生物组差异竟由环境决定

Daphna Rothschild, Omer Weissbrod, Elad Barkan et al. Environment dominates over host genetics in shaping human gut microbiota. Nature, 28 February 2018, doi:10.1038/nature25973

2018年2月,刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自魏兹曼科学研究所等机构的科学家们通过研究发现,98%的人体肠道微生物组差异或许都是由环境所决定的。

本文研究结果是基于来自于大约1000名以色列人的一个独特的数据库,其中这些以色列人已参与一项关于个人化营养的纵向研究。

以色列具有高度多样化的人口,这就为研究遗传差异的影响提供了一种理想的实验环境。

除了遗传数据和微生物组组成之外,从每名研究参与者中收集的信息还包括饮食习惯,生活方式,药物和其他的测量指标。

这些研究人员分析这些数据后得出结论:饮食和生活方式是塑造我们微生物组组成的最主要因素。

相关研究发现为科学家们理解塑造机体微生物组的因素可能是理解和治疗许多常见健康问题的关键提供了坚实的证据。

5 Nature:为何细胞过早分裂会促进癌症发生?

Morgane Macheret & Thanos D. Halazonetis. Intragenic origins due to short G1 phases underlie oncogene-induced DNA replication stress. Nature,01 March 2018,doi:10.1038/nature25507

人类基因组中突变的积累常常是癌症及癌细胞对疗法耐药性发生的根源,在细胞分裂的过程中,细胞周期蛋白E(Cyclin E)和Myc基因常常处于活性状态,当其对致癌物产生反应发生突变时,这些基因就会诱导细胞在细胞周期过程中过早地进行DNA的复制,而异常的细胞分裂则会促进肿瘤发生,那么为什么会出现这种情况呢?

2018年3月,刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自日内瓦大学的研究人员通过研究发现,基因组过早地进入复制阶段或会诱发DNA分子出现分子碰撞事件及新型突变的产生,相关研究结果有望帮助研究人员开发治疗癌症的新型疗法。

当一个细胞分裂成为两个子代细胞后,其就必须对整个基因组进行复制,并且部分转录翻译成为蛋白质分子,细胞分裂受到了特殊基因的调节,包括原癌基因Cyclin E和Myc,其过度表达或突变成为癌基因,随后当细胞暴露于致癌物质中,就会诱发细胞的失控增殖,促进癌症发生。

本文中,研究人员想通过研究理解为何癌基因激活的细胞中会积累大量的突变。

研究人员对很多肿瘤所表现出的超过50万种染色体重排状况进行了研究,结果发现,染色体异常在研究人员所描述的冲突区域表现尤为明显,因此研究人员认为,本文研究结果或能解释肿瘤中基因组不稳定性的遗传根源,或为后期开发新型抗癌疗法提供一定的思路和希望。

6 Nature:表达端粒酶的肝细胞可再生肝脏

Shengda Lin, Elisabete M. Nascimento, Chandresh R. Gajera et al. Distributed hepatocytes expressing telomerase repopulate the liver in homeostasis and injury. Nature,04 April 2018, doi:10.1038/s41586-018-0004-7

2018年4月,刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自美国斯坦福大学医学院的研究人员通过研究发现,在正常细胞更新或组织损伤期间,表达高水平端粒酶的肝干细胞在小鼠中起着再生肝脏器官的作用。

端粒酶是一种通常与抗衰老相关的蛋白,这些肝脏干细胞分布在整个肝叶中,使得不论这种损伤的位置发生在哪里,它们都能够快速地自我修复;了解肝脏的这种修复和再生的卓越能力是理解器官停止发挥功能的关键步骤。

每年全世界大约有90万人死于肝硬化。肝癌是美国癌症死亡的第五大原因。研究者发现,作为一种蛋白复合物,端粒酶能够在DNA复制后填补染色体的末端。

如果它没有活性,被称作端粒的保护性染色体帽将随着每次细胞分裂逐渐缩短。大多数成体细胞几乎不具有端粒酶活性,并且它们的端粒渐进性缩短起着一种限制它们的寿命的分子钟的作用。

然而,干细胞和一些癌细胞会产生足够多的端粒酶,使得它们的端粒不会缩短,从而有效地阻止这种衰老时钟,并允许细胞分裂看似无限次地发生。阻断端粒酶活性的突变导致小鼠和人类产生肝硬化。相反,在肝癌中经常发现让端粒酶高速运转的突变。

7 Nature:破解100年秘密!有望开发出新的癌症疗法

Subhamoy Dasgupta, Kimal Rajapakshe, Bokai Zhu et al. Metabolic enzyme PFKFB4 activates transcriptional coactivator SRC-3 to drive breast cancer. Nature, 12 April 2018, 556(7700):249–254, doi:10.1038/s41586-018-0018-1

2018年4月,刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自美国贝勒医学院等机构的科学家们通过研究首次证实癌细胞利用瓦尔堡通路产生能量和癌症生长之间存在着关联性,作为瓦尔堡通路中的一种酶,PFKFB4能够激活SRC-3蛋白,其中SRC-3是一种强效的乳腺癌促进物。

此前,研究人员发现SRC-3是一种重要的基因表达调控因子,其在大多数癌细胞中过量表达,这会将它转化为致癌基因,它能够开启参与异常生长、浸润、转移和抗癌药物耐药性的基因。

如果癌细胞通过给SRC-3添加磷酸基团对它进行修饰,那么这种蛋白就会变得高度活跃,这是很多肿瘤的一种特征。

文章中,研究人员首次发现PFKFB4能给SRC-3添加磷酸基团,这会将SRC-3转化为乳腺癌和其他癌症的一种强效促进物。

研究人员还证实,当移除乳腺瘤小鼠模型中的PFKFB4或SRC-3时,这能够几乎完全地消除乳腺癌复发和转移,对SRC-3进行修饰使得它不能够接受磷酸基团,这也会导致肿瘤控制。

8 Nature:没有精子或卵细胞 科学家首次在实验室成功开发出小鼠的原型胚胎组织

Nicolas C. Rivron, Javier Frias-Aldeguer, Erik J. Vrij, et al. Blastocyst-like structures generated solely from stem cells. Nature volume 557, pages 106–111 (2018) doi:10.1038/s41586-018-0051-0

2018年5月,刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自荷兰马斯特里赫特大学等机构的研究人员通过研究首次在实验室中利用干细胞开发出了一种胚胎样的结构,研究人员在研究中并未使用卵细胞或精子。

文章中,研究人员对一组与胎盘相对应的小鼠干细胞进行研究,使其自组装成为原型胚胎结构(proto-embryos),当其被植入到小鼠子宫内时就能够开始妊娠。

这项研究或许能够帮助开辟了一条进行生物医学新领域研究的道路,同时研究人员还能够开发出大量的模型胚胎,并利用这些胚胎系统性地检测我们所用的新技术以及潜在的疗法;这也能够明显降低进行动物实验的需要。

本文研究结果能够帮助研究人员更多地理解人类生育力的某些方面,并且改善人类辅助生殖的后果,当然了后期研究人员还需要进行更为深入的研究开发出更多与小鼠细胞具有相似特性的人类干细胞系。

9 Nature:肠道细菌竟会影响神经系统疾病的发生

Veit Rothhammer, Davis M. Borucki, Emily C. Tjon et al. Microglial control of astrocytes in response to microbial metabolites. Nature,16 May 2018, doi:10.1038/s41586-018-0119-x

2018年5月,刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自美国布莱根妇女医院的科学家们通过研究解开了肠道菌群的副产物影响神经退行性疾病进展的相互作用。文章中,研究者利用动物模型和患者机体的细胞找出了参与肠道-大脑连接及免疫细胞和脑细胞之间交谈的关键参与。

文章中,研究者重点分析了肠道菌群对小胶质细胞和星形胶质细胞的影响。

小胶质细胞是身体免疫系统的一个组成部分,负责清除中枢神经系统中的斑块、受损细胞和其他需要清除的物质;但是小胶质细胞也能够将诱导神经毒性的化合物分泌到星形胶质细胞表面上,这种损伤被认为会导致许多神经系统疾病,包括多发性硬化症。

除了多发性硬化症之外,研究人员还发现,相关的作用机制很可能与其它神经系统疾病有关,这或许有望帮助研究人员后期开发出治疗多发性硬化症等神经系统疾病的新型疗法。

10 Nature:科学家成功绘制出大脑神经细胞“地图” 有望帮助开发治疗神经变性等疾病的新型疗法

Thomas Hainmueller, Marlene Bartos. Parallel emergence of stable and dynamic memory engrams in the hippocampus. Nature, 2018; DOI: 10.1038/s41586-018-0191-2

2018年6月,刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自弗莱堡大学的科学家们通过研究开发出了一种新型模型来解释大脑如何储存一些“有形事件”(tangible events)的记忆,这种模型的开发主要基于一项实验,在实验中研究人员让小鼠置于虚拟环境中让其寻找一个可以获得奖励的地方。

研究者指出,随着小鼠开始慢慢了解到自己所处的环境,我们就能够利用一些特殊的显微镜来从外部观察其大脑,并将其大脑中神经细胞的活动记录下来,在现实中,小鼠的头部会在显微镜下相对静止,而在视频游戏的虚拟世界中缺失可以来回活动的;而在录音记录中,一旦被激活小鼠的遗传修饰后的神经细胞就会闪烁。

目前研究人员正在利用该方法来调查小鼠机体大脑记忆提取和分类的分子机制,基于这种方法,研究者就能够观察并且对比大脑记忆形成过程的不同阶段神经细胞的活性。

研究人员所提出的模型能够帮助解释海马体中神经细胞的活性如何绘制出记忆事件的空间、事件和内容等信息,相关研究或能帮助更好地理解大脑记忆形成效应中的生物学机制,从长远角度来讲,本文研究结果还能帮助研究人员开发治疗神经变性和精神性疾病患者的新型疗法。

11 Nature:重磅!单个CAR-T细胞让癌症患者5年内保持无癌状态

Joseph A. Fraietta, Christopher L. Nobles, Morgan A. Sammons et al. Disruption of TET2 promotes the therapeutic efficacy of CD19-targeted T cells. Nature,30 May 2018, doi:10.1038/s41586-018-0178-z

2018年6月,刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自美国宾夕法尼亚大学的科学家报道了一名慢性淋巴细胞白血病患者在2013年接受嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)治疗后,因单个CAR-T细胞及其增殖时产生的细胞而发生病情缓解,而且之后5年内保持无癌症状态,并且这些CAR-T细胞仍然存在于该患者机体的免疫系统中。

此外,研究者还证实这种治疗反应与CAR编码基因插入到这名患者的T细胞DNA中的位置相关联,这可能是有助于提高这种治疗反应率的一种关键因素。

这名患者的CAR-T细胞经基因改造后寻找白血病细胞表面上的一种被称作CD19的蛋白。在这种策略中,编码识别CD19蛋白的CAR的基因被一种经过基因修饰的病毒随机地插入到这名患者的DNA中。就这个特定的病例而言,这些研究人员发现CAR序列插入到一个被称作TET2的基因中,其中在正常情形下,TET2基因调节血细胞的形成,并限制这些细胞的生长。

一旦TET2基因被破坏,单个CAR-T细胞大量增殖并消灭这名患者所患的白血病。通常抵抗感染的杀伤T细胞不能单独地战胜癌症,这是因为它们衰老了,过了辉煌期,而且经常寡不敌众。

然而,更年轻的CAR-T细胞让一切变得与众不同,这是因为它们能够大量增殖,形成为一个效应T细胞群体。在这种情形下,它们有机会发挥作用,这是因为TET2受到抑制,不再影响促进这种治疗反应产生的表观遗传通路。

12 Nature:琥珀酸也许是减肥神药

Evanna L. Mills, Kerry A. Pierce, Mark P. Jedrychowski,et al.Accumulation of succinate controls activation of adipose tissue thermogenesis, Nature (2018). DOI: 10.1038/s41586-018-0353-2

2018年7月,刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自美国和加拿大的研究人员通过研究发现,给食用高脂饮食的小鼠服用琥珀酸代谢物可以防止小鼠肥胖。文章中,研究人员解释了他们为什么会研究这个代谢物以及为什么它可以防止小鼠患肥胖症。

当研究人员将琥珀酸加入到高脂饮食小鼠饮用的水中并监控它们一段时间后,研究人员发现和对照组相比这些小鼠确实不会变胖,研究人员认为他们的发现意味着琥珀酸也许可以用于帮助人类减肥。

但是他们表示由于人类的棕色脂肪比小鼠少,因此这一物质对人的影响可能没有小鼠那么显著。

13 Nature:无需病毒载体,利用电穿孔成功对人T细胞进行CRISPR基因编辑

Theodore L. Roth, Cristina Puig-Saus, Ruby Yu et al. Reprogramming human T cell function and specificity with non-viral genome targeting. Nature,11 July 2018, doi:10.1038/s41586-018-0326-5

2018年7月,刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自美国加州大学旧金山分校的研究人员在不使用病毒插入DNA的情形下成功对人类机体的T细胞进行重编程。研究者希望能利用这种新技术加速开发出新的更加安全的治疗癌症、自身免疫疾病和其他疾病的疗法。

这种新方法提供了一种强大的分子“剪切和粘贴”系统,用于重写人T细胞中的基因组序列。它依赖于电穿孔,即一种将电场施加到细胞上使得它们的细胞膜暂时地更具有渗透性。

在一年内试验了数千个变量之后,这些研究人员发现,当某些数量的T细胞、DNA和CRISPR“剪刀”混合在一起然后暴露在一种适当的电场中时,这些T细胞将摄入DNA和CRISPR剪刀,并且精确地将特定的基因序列整合到CRISPR在基因组中的靶切割位点上。

研究者表示,这是一种快速而又灵活的方法,其能用于改变、强化和重编程T细胞,这样我们就能够给它们提供我们想要的特异性来清除癌症、识别感染或者抑制自身免疫性疾病中观察到的过度免疫反应。

14 Nature:开发出世界首例长寿基因编辑猴模型

Zhang W,Wan H,Feng G, et al. SIRT6 deficiency results in developmental retardation in cynomolgus monkeys. Nature. 2018 Aug;560(7720):661-665. doi:10.1038/s41586-018-0437-z

SIRT6被认为是经典的"长寿蛋白",并成为人们试图延缓衰老的重要靶标。然而,迄今为止几乎所有SIRT6作为"长寿蛋白"的证据均来源于小鼠和其他低等模式生物,而SIRT6能否在灵长类动物中发挥类似的功能尚不清楚。

2018年8月,刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自中国的科学家经过三年的不懈努力,首次实现了SIRT6在非人灵长类动物中的全身敲除,获得了世界上首例特定长寿基因敲除的食蟹猴模型。与SIRT6敲除小鼠表现的加速衰老表型明显不同,SIRT6敲除的食蟹猴在出生数小时内即死亡。

研究人员首次结合非人灵长类动物模型、人类干细胞模型及基因编辑技术揭示了可调控灵长类动物出生前发育程序的关键分子开关,为研究人类出生前发育迟缓综合征提供了重要的模型体系。

此外,该研究首次揭示了灵长类和啮齿类动物在衰老调节通路方面的差异,为开展人类发育和衰老的机制研究,以及相关疾病的干预奠定了重要的基础。

15 Nature:肌醇六磷酸是HIV-1组装和成熟所必需的

Robert A. Dick, Kaneil K. Zadrozny, Chaoyi Xu et al. Inositol phosphates are assembly co-factors for HIV-1. Nature, 01 August 2018, doi:10.1038/s41586-018-0396-4

2018年8月,刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自美国康奈尔大学等机构的科学家们通过研究揭示了HIV-1病毒结构是如何组装的新细节,相关研究发现或为治疗HIV感染提供潜在靶标。

研究者发现,一种在哺乳动物细胞中被称为肌醇六磷酸的小分子在HIV的未成熟发育和成熟发育过程中起着关键作用。

在HIV-1的未成熟发育和成熟发育阶段,IP6在形成蛋白晶格结构的通路中起着关键作用。当这种病毒在细胞内发育时,它有助于组装未成熟的晶格。

这种未成熟的晶格在这种病毒出芽后会遭受降解,并从细胞膜上切割下来。在此期间,IP6还促进一种成熟的蛋白晶格在这种病毒颗粒内组装。

在HIV-1病毒成熟发育阶段,研究者发现,IP6在将这种病毒颗粒从细胞上切割下来后暴露出来的位点上发生相互作用。

在此期间,一种全新的由不同的蛋白组成的晶格产生了。相关研究或为开发潜在的抵御HIV感染的新疗法提供了新的思路和希望。

16 Nature:特殊抗体或能帮助开发出广谱高效性的HIV疫苗

Roger D. Kouyos, Peter Rusert, Claus Kadelka, et al. Tracing HIV-1 strains that imprint broadly neutralizing antibody responses, Nature (2018). DOI: 10.1038/s41586-018-0517-0

大约1%感染HIV的个体机体中会产生阻止大多数病毒毒株的特殊抗体,这些广泛作用的抗体或许为科学家们开发有效的HIV疫苗提供了关键。

2018年9月,刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自苏黎世大学的科学家们通过研究发现,HIV的基因组或许是决定抗体产生的关键性决定因素。

文章中,研究人员对大约4500名HIV感染者的血液样本和相关数据进行分析,这些样本来自于瑞士HIV队列研究和苏黎世HIV初级感染研究中。

最终研究人员发现了303组潜在的传播对(transmission pairs),即一对患者机体中拥有类似的病毒基因组RNA信息,这也就表明,这两名患者可能感染了同一病毒株。

通过对这些对患者机体中的免疫反应进行对比,研究人员发现,HIV病毒本身或许对感染者抗体反应的程度和特异性都存在一定影响。

最后研究者指出,为了能够开发出抵御HIV-1的有效疫苗,研究认为原就必须寻找到特殊的包膜蛋白以及能促进广谱中和性抗体产生的特殊HIV毒株。

因此后期我们计划扩大搜索范围,如今研究人员已经发现了一个候选者,在此基础上他们计划开发一种特殊的免疫原,以便后期能够更好地开发出高效的HIV疫苗。

17 Nature:压力或会影响机体的神经回路并留下永久的痕迹

Emily A. Bayer, Oliver Hobert. Past experience shapes sexually dimorphic neuronal wiring through monoaminergic signalling. Nature, 2018; 561 (7721): 117 DOI: 10.1038/s41586-018-0452-0

在雄性线虫性成熟之前,科学家们能通过“饥饿”来阻碍其进入青春期,2018年8月,刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自哥伦比亚大学的科学家们通过研究表示,性成熟之前几天的饥饿压力会抑制大脑关键神经回路连线模式的正常改变,从而诱发成年雄性线虫表现不成熟。

研究者发现,环境压力会永久且深远地影响发育中神经系统的连接性。这项研究中,研究人员对秀丽隐杆线虫的神经系统进行了研究,此前研究人员阐明了性成熟能够遗传性地重编程并且重塑雄性线虫某些神经回路的连线模式,从而使其与雌雄同体的交配模式不同。

在性成熟之前暴露于压力环境中(比如饥饿)会干扰雄性线虫机体神经回路的连线模式,并且让雄性线虫处于一种不成熟的神经回路中,这些对压力所产生的反应部分受到了血清素的控制,血清素是人类机体中与抑郁症相关的一种神经递质。深入阐明基因和环境如何塑造机体的神经系统,对于理解神经回路破坏诱发多种神经性疾病发生的分子机制至关重要。

下一步研究人员计划绘制出秀丽隐杆线虫神经系统每一个神经元的基因活性,而相关研究结果或许也能够帮助研究人员深入阐明机体基因与经历之间的“碰撞”(或先天与后天)如何塑造出人类机体的免疫系统。

18 Nature:利用胚胎干细胞从头构建定制的大脑区域

Amelia N. Chang, Zhuoyi Liang, Hai-Qiang Dai et al. Neural blastocyst complementation enables mouse forebrain organogenesis. Nature, 10 October 2018, doi:10.1038/s41586-018-0586-0

2018年10月,刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自美国波士顿儿童医院等机构的科学家们描述了一种新方法来构建定制的小鼠模型来研究大脑。

首先,一种天然的毒素可用于在小鼠胚胎中杀死通常生长在前脑中的年轻脑细胞。随后就可利用经过基因改造的含有研究所需的特定遗传修饰的胚胎干细胞重建小鼠正在发育中的前脑。

这种“前脑替换(forebrain substitution)”导致遗传学特征受到严格控制的功能齐全的小鼠幼仔,从而允许科学家们能够在更大程度的控制下研究特定基因如何影响大脑疾病。

研究者认为,这种策略是神经生物学家研究大脑许多方面的一种全新平台,从哪些基因控制大脑发育的基本知识到可能为脑癌和精神疾病寻找新的基因疗法。

19 Nature:科学家首次在机体中发现特殊类型的骨骼干细胞

Koji Mizuhashi, Wanida Ono, Yuki Matsushita, et al. Resting zone of the growth plate houses a unique class of skeletal stem cells, Nature (2018). DOI: 10.1038/s41586-018-0662-5

骨骼干细胞非常有价值,因为其能愈合很多类型的骨骼损伤,但研究人员却很多发现骨骼干细胞,因为他们并不知道骨骼干细胞的样子或者其存在的未知。

2018年11月,刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自密歇根大学的科学家们通过研究在骨骺生长板(epiphyseal growth plate)的(resting zone)鉴别出了一类骨骼干细胞,骨骺生长板是一类特殊的软骨组织,其是骨骼生长的重要驱动子。

研究者发现,在静止区域发现骨骼干细胞非常有意义,因为研究人员普遍认为干细胞常常处于静息状态,直到其被需要时才会激活。

为了寻找这种特殊类型的干细胞,研究者利用荧光蛋白来标记小鼠机体中的特殊细胞群体,随后随着时间延续来追踪这些细胞的命运变化,以这种方式,研究人员就能够研究这些细胞在天然状态下整个生命周期中的行为变化(并不仅仅是在培养皿中)。

研究者发现的这些特殊细胞能够满足骨骼干细胞的标准,因为其具有一些重要特性,即能够转变成为制造软骨和骨骼的细胞,还能够转化成为特殊细胞来支持血细胞的产生。

研究者认为这种细胞可能只是其中一种骨骼干细胞;理解这些干细胞在生长板中发挥的重要功能或许能够帮助研究人员阐明为何某些患者会患上特殊类型的骨骼畸形或其它骨骼疾病等。

20 Nature:开发出cfMeDIP–seq技术,最低仅需1ng血浆cfDNA就可检测早期癌症

Shu Yi Shen, Rajat Singhania, Gordon Fehringer et al. Sensitive tumour detection and classification using plasma cell-free DNA methylomes. Nature,14 November 2018, doi:10.1038/s41586-018-0703-0

2018年11月,刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自加拿大的科学家们以血液样本作为测试对象,将液体活检、甲基化分析和机器学习技术相结合,开发出了一种灵敏的基于免疫沉淀的测试方法来分析少量血浆循环游离DNA中的甲基化组,从而就能在癌症的最早阶段对其进行检测并分类,研究者将这种测试方法称为游离甲基化DNA免疫沉淀高通量测序(cfMeDIP–seq),其能用于在不使用亚硫酸盐的情形下对血浆cfDNA进行全基因组甲基化分析。

研究者比较了来自7个疾病部位(肺癌等)的300个患者肿瘤样本和来自健康供者的样本,并分析了血浆循环cfDNA的甲基化模式来追踪癌症起源和类型。

在每个样品中,“漂浮的”血浆cfDNA与肿瘤DNA相匹配。从那之后,他们已经扩大了研究范围,如今已对来自更多癌症类型的700多个肿瘤和血液样本进行了分析和成功匹配。他们还发现对1~10ng血浆cfDNA也可成功地开展cfMeDIP–seq分析,远低于开展现有的MeDIP-seq(methylated DNA immunoprecipitation sequencing, 甲基化DNA免疫共沉淀测序)分析所需的最低100ng DNA。

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