高海拔低氧条件下肠道菌群对药物代谢的影响及合理用药指导

2019-10-24 常笑医学网

摘要:

背景:在药物开发中,药物的低渗透性,低溶解度等特性会影响肠道菌群和药物代谢的相互作用。近年来,研究证明高原缺氧对肠道菌群存在影响高原人群使用药物会受到缺氧诱导的肠道菌群介导的药物代谢变化的影响。

方法:数据表明,肠道菌群的改变会影响药物前药的活化,药物的失活以及异源生物的生物转化。此外,高原缺氧会通过影响肠道菌群来改变药物代谢。

结论:这篇文章总结了肠道菌群对药物代谢的影响以及高原缺氧对肠道菌群的影响,旨在为高海拔人群提供合理使用药物的指导

1. 研究背景

众所周知,人体内的微生物群由数以亿计的病毒、真菌和细菌组成。人体中多数微生物群主要存在于胃肠道(GI)中,并在人和动物的消化道中形成复杂的生态系统。这些独特的细菌种群、病毒和真菌不仅能维护机体与生俱来的健康,而且能加工摄入的药物,纠正体内平衡,起着重要的功能。有研究分析了肠道菌群在维护人体营养、生理、新陈代谢和免疫力方面的主要功能,结果表明肠道微生物组成的变化往往伴随着许多疾病的发生。当前关于药代动力学的课程和教科书很少讨论肠道微生物在介导药物代谢中的作用,通常来说,药物的活性不仅取决于药物本身,还受宿主胃肠道中存在的微生物的影响。尤其是高度亲脂性药物,更容易被肠道吸收。因此,任何肠道微生物介导的药物吸收或代谢变化都值得深入分析。因为对药物-微生物动力学的深入理解,可帮助我们确定药物与药物之间的相互作用,并科学地解释不同人群之间药物疗效和不良反应之间的差异。

肠道菌群会产生大量的酶,因此,人的肠道被认为是药物代谢的重要场所之一。近年来,肠道菌群对药物代谢的影响已被广泛地研究。研究结果表明,肠道菌群通过发挥各种代谢功能,从而调节胃肠道中口服药物的生物转化。而且,肠道菌群会受到药物的干预(尤其是抗生素治疗)、病理,营养状况,昼夜节律和环境因素(最明显的是高原缺氧)的作用而发生动态变化。据报道,高原缺氧可诱发肠道内微生物群的改变。因此,高原缺氧条件下的药物使用,特别是对于治疗范围狭窄的药物的使用,必须要考虑这一重要的影响因素。

本文基于肠道菌群对药物代谢的影响,着重讨论肠道菌群对高海拔疾病常用药物的吸收、分布、代谢和消除的影响,并强调了由人类微生物代谢的药物的安全性。本文指出了人们移居高原时发生的肠道菌群变化,以及这些个体对药物代谢和药物作用的影响。最后,本文对如何理解肠道微生物介导的药物代谢进行了展望,以指导高原人群合理地用药。

2. 肠道微生物群的代谢功能

人体功能的正常运作,例如胃肠动力、营养平衡、免疫力、药物代谢和生理维持等离不开肠道菌群的生物作用(图1)。过去十年,许多研究致力于阐明肠道菌的结构、功能和特性。据报道,人体中的微生物群在生命早期就已形成。例如在出生后的第三天,婴儿就有了肠道菌群。接着,六个月大的婴儿的细菌种群具有了低水平的链球菌和肠杆菌,以及高水平的柯林斯氏菌和双歧杆菌。其次,大多数三岁儿童肠道中的细菌群落的系统发育组成与成人的系统发育组成密切相关。而健康成年人的结肠通常寄宿着革兰氏阳性菌毛和革兰氏阴性拟杆菌。另外,常见的次级物种包括放线杆菌,变形杆菌和梭杆菌。

图 1 肠道菌群的功能

研究者发现,随着个体的不断成熟,微生物群落会在人体中变得稳定且独特,这种微生物指纹甚至可以用于身份识别。微生物分类完成后,下一步的任务就是阐明特定微生物群落的代谢功能。肠道菌群能够产生多种酶,取决于肠道菌的种类和数量,但会受养分和底物的影响。通常,在胃肠道中会产生高浓度丁酸盐的共生细菌(包括真细菌/玫瑰菌和普氏杆菌)。

肠道菌群的正常生长需要有足够的蛋白质为其提供氮源,但肠道细菌在代谢蛋白质时可能会产生有害物质,例如硫化氢,多胺和N-亚硝基化合物。高水平的H2S有毒,会使宿主的DNA受损。低水平的多胺有利于维持膜和核酸结构的完整性,而高水平的多胺代谢会导致细胞中毒,因为N-亚硝基化合物会损害粘膜层。此外,饱和脂肪的过量摄入会增强促炎性和遗传毒性的次级胆汁酸的产生。而微生物酶在胆汁酸的代谢中起着重要的作用,首先,肠道细菌释放出胆汁盐水解酶(BSH),该酶作用于胆汁盐的酰胺键上,产生甘氨酸或牛磺酸,以及游离胆汁酸。此外,肠道细菌可以催化游离胆酸的脱羟基反应。据报道,梭杆菌和双歧杆菌以及拟杆菌、杆菌、球菌通常都具有BSH,但是不同菌株的细菌表现出不同水平的BSH活性。例如,瑞士乳杆菌和发酵乳杆菌只能解离牛磺酸的胆汁盐,而不能解离甘氨酸的胆汁盐。细菌BSH具有类固醇和氨基酸识别两类。另据报道,添加具有BSH活性的菌株可以有效降低小鼠和狗的血清胆固醇水平。因此,肠道菌群中的这些独特的酶也会影响人类的药物代谢。

3. 微生物组对药物代谢的影响

最常见、最简单的给药方式是口服用药,但也存在着严峻的挑战,包括如何确保药物在胃肠道腔内的稳定性。药物研究人员在这方面作了很大的努力,使用新配方诸如肠溶衣之类的方法,可以成功地减少药物在胃肠道腔内的降解,从而确保胃肠道腔内药物的稳定性。但是,从远端增加的细菌是否会影响药物的稳定性这点经常被忽略。尽管先前的研究表明,药物代谢与人类肠道菌群的相关性取决于其在远端肠道中的作用,但很多方法都仍未考虑到这点。因此,传统理念认为,大多数在小肠中被吸收的药物与肠道菌群几乎没有相互作用,除非它们持续释放或具有肠肝循环作用,否则肠道菌群不会代谢这些药物。然而,最新研究表明,大肠菌群对哺乳动物宿主具有一定的影响(包括对宿主药物代谢的影响),对肠道内微生物的生物转化起着重要作用。一些最新的临床药物具有低渗透性和低溶解度,尤其是那些作用于神经系统的药物。这些特性导致其在胃肠道中的停留时间延长,增加了药物与肠道微生物之间相互作用的可能性。因此,肠道菌群对调节药物的药代动力学参数至关重要。本文主要关注肠道菌群对高原地区常用药物代谢的影响,用于指导在高氧低氧条件下的合理用药。

众所周知,人类肠道菌群可以将除了抗生素之外的50多种药物转化为具有改变药理特性的代谢物。更难以置信的是,某些药物在投放市场之前都没有发现有致畸、毒害甚至致命的作用。许多正在展开的研究表明,药物与肠道微生物之间存在复杂的相互作用,造成了其治疗效果和副作用之间的差异。本文重点关注了一些直接受肠道菌群影响而引起药物功效变化的例子。Tozaki团队发现,肽类药物(例如降钙素和胰岛素)代谢增强了大肠中结肠的特异性药物递送,最终降低了这些肽类药物的生物利用度和活性。这些肽药物能被降解,表明蛋白酶抑制剂可用于增强降钙素和胰岛素在大肠中的稳定性,增加它们在大肠中的吸收,并随后输送至体循环中。双氯芬酸,消炎痛和酮洛芬(非甾体类抗炎药)的新陈代谢和毒性可通过去葡糖醛酸化和肝肠循环来增加。许多研究发现目前广泛使用的强心苷药物地高辛在许多患者中由于内酯环被还原,而最终被代谢为具有心脏活性的代谢物。这一过程发生在胃肠道中,且只有迟缓真杆菌才能将地高辛还原为衍生物(图2)。这表明,地高辛的代谢可通过减少人类肠道菌群来调节,同时从人类肠道菌群介导药物代谢的角度来说也揭示了药理学的重要性。

2 地高辛被肠道菌群失活。强心苷还原酶通过将地高辛转化为二氢地高辛使其失活

在肠道菌群介导的药物代谢中,微生物群编码的β-葡萄糖醛酸酶通过在人体胃肠道中代谢药物而发挥了重要作用。Redinbo等人首先检测到人类微生物组编码的β-葡萄糖醛酸苷酶。接着,Wallace及其合作者发现,由产气荚膜梭菌、寻常型拟杆菌和大肠杆菌产生的β-葡萄糖醛酸酶可以代谢伊立替康,从而增强了伊立替康的毒性。深入的机理解析表明,伊立替康还可以在肠腔中代谢为SN-38(一种活性代谢物)(图3)。

3 SN-38的再生导致肠腔内药物的重新活化而产生毒性。肠道菌群产生的β-葡糖醛酸糖苷酶水解SN-38葡糖醛酸化物中的醚或酯键而释放出SN-38

研究人员发现,大鼠盲肠内的左旋多巴有几种代谢产物。但是,左盲多巴、多巴胺和间甲胺的代谢中间体在大鼠盲肠培养物中并不会被进一步代谢。因此,细菌补充了哺乳动物的反应,但也能够将多巴引导至其它代谢途径。如图(4)所示,将洛伐他汀与人或大鼠粪便酶制剂一起孵育,可产生四种水解产物,即羟基化代谢物(M4)、脱甲基丁酰基代谢物(M1)、活性羟基酸代谢物(M8)和羟基化的M8(M9),这充分证明了肠道微生物群与洛伐他汀的代谢有关。Koch和Goldman的研究证明,甲硝唑的代谢会由于肠道菌群而加速,从而导致其毒性增加。此外,如图5所示为尼扎替丁被结肠细菌代谢的化合物变化过程。

图 4 从人和大鼠粪便样品中获得的洛伐他汀及其主要代谢物的化学结构

图 5 尼扎替丁被结肠细菌代谢的可能反应途径

对乙酰氨基酚是被广泛使用的解热镇痛药之一,其在体内的代谢和毒性已得到了广泛的研究。Nicholson等人发现,人体内对乙酰氨基酚的磺化会受环境因素影响。研究表明,上述影响是由对甲酚介导的竞争性磺化反应而产生的,这一反应延迟了对乙酰氨基酚在人体中的代谢,从而增加了肝毒性。Peppercorn等人发现,水杨基偶氮磺吡啶的初始转化反应是由肠道细菌介导的。由于肠道偶氮还原酶释放了活性的5-氨基水杨酸,增强了水杨基偶氮磺吡啶的活性。最新的文献表明,肠道菌群与硝苯地平的代谢也有关,并可通过LC-MS鉴定大鼠粪便样品中的代谢产物。如图(6)所示,肠道菌群介导的硝苯地平的代谢产物为M1至M6。

除了上文叙述的肽分解、葡萄糖醛酸化、还原、脱羟基和磺化,由肠道菌群介导的药物代谢反应还包括水解反应、裂解酶反应和官能团转移反应等。例如,异源生物的生物活性或毒性通常会因水解而改变,在人工甜味剂甜蜜素和源于植物的糖苷(如苦杏仁苷)中可观察到这一现象。又如,伊立替康或非甾体抗炎药(NSAIDs)的葡糖醛酸结合物从肠腔中清除葡糖醛酸时,通常伴随着极性的降低。这一过程有利于宿主细胞吸收,从而延长了伊立替康或非甾体抗炎药在体内的半衰期。此外,半胱氨酸-S-缀合物(C-S)可以被肠道细菌的C-S-β-裂合酶裂解产生硫醇代谢物,这些硫醇代谢物在体内进一步甲基化并积累在组织中;布洛芬在某些肠道中被β-葡萄糖醛酸糖苷酶修饰,长时间服用会引起肠毒性;HIV抗病毒药物替诺福韦被用于阴道给药的凝胶,但Klatt等人发现该药剂对阴道中含有加德纳氏菌的妇女无效,他们认为细菌是通过目前尚未清楚的途径迅速地将替诺福韦分解为失活的化合物。

图 6 从大鼠粪便样品中获得的硝苯地平及其主要代谢物(M1至M6)的化学结构

4. 肠道微生物介导的药物活化、药物失活以及与异种药物的相互作用

如上所述,肠道菌群可以影响药物代谢的许多方面。肠道菌群介导的药物转化不仅改变了药代动力学特性,且对前药的活化也至关重要。且这种转化会导致药物功效丧失或产生不利的副作用。最突出的例子就是柳氮磺吡啶,可用于治疗炎症性肠病。柳氮磺吡啶被肠道菌群还原为柳氮磺吡啶和活性抗炎药5-ASA;5-ASA被肠道细菌进一步代谢为N-乙酰基5-ASA,从而失去活性。Lavrijsen等人报道,前药洛哌丁胺氧化物可减少狗、大鼠和人类肠道中活性药物洛哌丁胺的含量。以上结果表明,肠道菌群可在前药激活和药物失活中发挥至关重要的作用。

此外,作为在临床实践中广泛使用的一类药物,抗生素与肠道菌群的相互作用也极其重要。一项关于抗生素影响的调查显示,肠道微生物组的功能受抗生素作用的影响很大。研究表明,抗生素可引起肠道菌群短期和长期的严重变化,甚至破坏肠道菌群,这可能会局部降低菌群整体的多样性。也有研究表明,停用抗生素后可恢复肠道微生物种群的多样性。

除了药物的影响,肠道微生物群也可以被其他异生素改变。Balskus等人报道,数百种工业化学品和饮食成分也可能会改变人类的肠道菌群。其中最突出的例子就是砷,砷可显著降低固氮细菌(丁酸的产生者)的含量,并改变小鼠中萜烯和葡糖醛酸苷代谢物的组成。

总之,肝脏中的药物代谢主要用于将疏水性药物转化为亲水性更高的衍生药物,使其更容易通过氧化与葡萄糖醛酸苷/硫酸盐结合等过程排出。相反地,肠道菌群介导的代谢主要催化亲水性药物,如柳氮磺吡啶、地高辛和洛伐他汀,肠道菌群可以通过影响前药的释放、失活、毒性或生物利用度来介导药物的药理特性。

5. 肠道微生物介导的药物-药物相互作用

当两种药物一起给药时,一种药物会影响另一种药物的活性,并且会发生药物间相互作用(DDI)。迄今为止,关于肠道微生物介导的药物间相互作用的研究还很少。抗生素因已被广泛使用且经常和其它药物联合使用,因此,当前的研究涉及的主要是抗生素与其他药物间的相互作用的研究。例如,研究发现利福平可减少雷尼替丁在胃肠道中的吸收。一项在大鼠体中共同使用唑尼沙胺和抗生素的实验表明,抗生素可以抑制2-氨磺酰基乙酰酚的排泄。此外,研究已证实左旋咪唑与抗生素联合使用具有更强的临床治疗效果,因为它可以抑制细菌的新陈代谢。另外,抗生素也被证明会降低利培酮在肝脏中的生物利用度。

其它例子,如抗生素与洛伐他汀,氨氯地平或阿司匹林的联合使用,可能会改变菌群从而影响了这些药物的治疗效果。

天然产品中存在许多糖苷化合物,口服时这些化合物可以被肠道菌群水解。 但这些化合物的生物活性是源自糖苷本身还是源自体内糖苷配基,仍是一个值得探究的问题。例如,天然苷(黄芩苷,芦丁,地奥司明)的代谢会释放糖苷配基。除了这些糖苷化合物外,还有其它易被肠道菌群代谢的天然产物,尤其是在抗生素首次破坏菌群时。黄豆苷元通过肠道菌群可转化为毛蕊异黄酮,表明肠道菌群产生了O-甲基转移酶和芳香族羟化酶。简而言之,肠道菌群在药物相互作用中的作用越来越明显。

6. 在高海拔低氧条件下合理使用药物的指南

6.1高原环境对肠道微生物的影响

肠道菌群非常脆弱,会随着环境的变化而迅速改变。急性高原缺氧环境可导致大鼠肠道菌群和细菌移位失衡,细胞因子表达增加,肠膜组织损伤和肠粘膜屏障破坏。且随着海拔和时间的增加,这些变化变得更加明显。近期研究发现,高原环境中缺氧环境会影响肠道菌群。尽管目前该领域的研究相对较少,但肠道菌群的变异性表明,环境干预措施可能适用于疾病治疗。通常,高原缺氧导致肠道菌群变化,进而导致食物或药物的代谢的发生改变。

6.2 高原缺氧对药物代谢的影响

移至高原后,乙酰唑胺、磺胺甲恶唑、泼尼松龙、乙酰水杨酸、哌替啶、庆大霉素、锂、咖啡因、天冬氨酸、苯巴比妥、内源性皮质醇和布洛芬等药物的代谢发生了明显的变化。因此,需要注意在高原地区的合理用药。此外,先前对普萘洛尔、胃复安、氨茶碱、阿莫西林、诺氟沙星和速尿的药代动力学研究也发现了相似的结果。例如,阿莫西林在高海拔地区的代谢和排泄率降低,所以,应降低阿莫西林的剂量或增加给药间隔,以维持阿莫西林在治疗期内的浓度。

高海拔会显著影响体内药物的代谢,这可能会进一步影响常规的治疗剂量方案,因此需要调整用药剂量。高原缺氧引起的药物药代动力学变化的机制特别复杂,目前尚未充分阐明。代谢酶和转运蛋白表达的变化,以及肠道菌群失衡均会导致高原地区药代动力学的变化。转运蛋白和代谢酶的表达受核受体调节。更重要的是,据文献报道,肠道菌群可能会影响P450 3A的表达。因此,需要进一步的研究以确认上述过程对高原环境中药物代谢的影响,发掘并确认其临床意义。

高原环境的特殊特征,如低温、低压缺氧、高辐射、干旱和气候变化等,可对人类的生理和健康产生巨大的影响。目前,在高海拔低氧条件下药物-药物相互作用的有效数据较少,需要进行更全面的分析,这也是有关药物代谢研究的宝贵信息和创新思想。其次,这将提供科学的数据以指导合理的临床用药,避免药物的不良反应,并在高原低氧情况下实现个性化治疗。邢等人报道,缺氧可改变先天性心脏病患者肠道菌群的多样性,因此,临床治疗应考虑肠道菌群变化对药物代谢的影响。

研究还表明,在高原环境中,药物代谢和药物间相互作用主要受代谢酶和转运蛋白变化的影响。但更值得注意的是,高海拔缺氧条件下大鼠的肠道菌群发生了变化,从而介导了药物代谢。例如,硝苯地平(一种用于治疗高血压的药物)的生物利用度在高海拔低氧条件下显著增加。这主要是由高原缺氧引起的肠道菌群变化造成的。因此,建议高海拔患者在服用硝苯地平时应考虑药物代谢的变化。

7. 总结

目前,研究人员对解析微生物组的兴趣越来越浓厚。肠道菌群是人类微生物组的关键组成部分,因此,探索肠道菌群与药物毒性之间的关系对维持人类健康具有重要的意义。微生物学的关键研究工具,例如宏基因组学的应用,对于研究肠道菌群与药物药理学或毒理学之间的关系非常重要。健康的肠道菌群对于身体机能的正常运作是必不可少的。但是,正常菌群是什么?药物进入人体后,毒性反应会导致营养不良吗?还是由于药物与肠道菌群之间的相互作用而产生毒性反应?高原缺氧可导致肠道菌群的改变,但具体的变化仍未定论。药物的药理和毒理作用可以通过肠道中特定细菌酶的作用来实现。这些特异性酶的鉴定和靶向对于疾病的治疗和毒性的预防具有重要意义。解决这些问题,并将新的研究方法应用于微生物组的研究,解析其对药物药理学和毒理学的影响,可以帮助识别潜在的药物毒性,并为药物的临床应用提供更为科学的指导。且高原缺氧通过对肠道菌群的作用,可能会影响高原药物的使用。因此,高海拔条件下药物代谢和药物间作用的变化,是制定个性化治疗方案时必须考虑的关键因素。

Ref: Juanhong Zhang, Junmin Zhang1, Rong Wang, and Zhengping Jia. Effects of Gut Microbiota on Drug Metabolism and Guidance for Rational Drug Use Under Hypoxic Conditions at High Altitudes. Current Drug Metabolism, 2019, 20, 155-165.

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131***82019-10-28 03:43:14

肠道抑菌多么重要

18006121076 : 这样啊👍

回复:2019-10-29 03:31:33

zhou周 : 是的呀😊

回复:2019-10-29 01:37:31

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