E-cadherin,乳腺癌细胞体内转移的粘合剂

2019-10-25 常笑医学网

转移是癌症患者死亡的主要因素。癌细胞转移及侵袭邻近组织通常被认为在细胞间粘附蛋白E-cadherin功能失调之后发生,然而这种假说与乳腺癌发生进程中观察到的并不一样,大多数乳腺癌属于浸润性导管癌并且在早期肿瘤阶段和转移过程中均表达粘附蛋白E-cadherin。对于粘附蛋白E-cadherin在乳腺癌中的争议作用,约翰霍普金斯Kimmel癌症中心的研究人员最近给出了新的结论。

Andrew J. Ewald 团队研究人员利用体外细胞实验并结合小鼠模型发现,细胞粘附蛋白E-cadherin可以使乳腺癌细胞在穿过人体时生存并形成新的肿瘤。E-cadherin粘附蛋白似乎限制了癌细胞内的分子应激,使它们能够存活足够长的时间以形成新的肿瘤。该研究成果在9月4日出版的《Nature》杂志上发表,研究成果将为预防患乳腺癌提供新的方法。

“以前,研究人员认为癌细胞必须失去E-钙粘蛋白才能转移,”研究负责人Andrew Ewald博士说道,“这很难与患者乳腺肿瘤继续表达E-钙粘蛋白这一事实相符合。我们的研究旨在检测这种蛋白在转移过程中的作用。绝大多数乳腺癌和其他癌症死亡是由转移引起的。因此,预防转移是癌症研究的关键目标。”

癌细胞在转移早期从原发肿瘤中脱离,许多研究集中在阐明癌细胞如何通过粘附蛋白E-cadherin粘在一起的分子水平的机制。对于某些癌症,例如浸润性小叶癌形式的乳腺癌,通过基因突变等遗传手段消除粘附蛋白E-cadherin似乎是转移发生的关键。

然而,对于其他一些癌症,例如浸润性导管癌,一种最常见的乳腺癌形式,占所有乳腺癌诊断的80%以上,癌细胞中粘附蛋白E-cadherin则呈现过度表达的现象,这种异常现象是现有研究理论无法解释的。

为了阐明E-cadherin粘附蛋白在乳腺癌转移过程中的作用,研究人员建立了三种浸润性导管癌模型,分别代表人类乳腺癌的常见亚型:腔内,基底和三阴性乳腺癌。这三种乳腺癌亚型在基因表达模式上具有不同的表达谱。

研究人员首先测试了E-cadherin在癌症侵袭过程中的作用研究人员构建了E-cad缺失的自发乳腺癌MMTV-PyMT小鼠模型,观察发现E-cad缺失后癌细胞的迁移持久性显著减弱(图a-c)。在移植实验中,研究小组巧妙地利用mT/mG小鼠模型开展实验,这种鼠的组织被Cre重组前能够在膜上发出红色荧光,而被Cre重组后则在膜上发出绿色荧光。将E-cad+/+小鼠和E-cadfl/fl小鼠的癌组织分离消化后分别转染Ad-Cre表达载体,诱导表达后将癌细胞通过尾静脉注射进NSG小鼠,移植一段时间后观察癌细胞的生长和转移情况。结果发现,移植了E-cad敲除组小鼠癌细胞后的NSG小鼠在移植后6周内新生癌组织的直径均显著小于对照组(图e)。更令人意外的是,NSG小鼠中新生癌组织中mG+细胞(来源于敲除了E-cad的癌细胞)比例显著低于对照组(图f)。这预示着E-cad的缺失减弱了癌细胞转移能力。在另一组实验中,癌细胞使E-cadherin粘附蛋白沿着其肿瘤边界的6%侵入的肿瘤,而E-cad缺失后侵入肿瘤边界达82%(图g-h)。在所有三种模型中,E-cad基因的缺失显著增强了细胞侵入健康组织的能力。

E-cad的缺失增强了癌细胞侵袭能力,但减弱了癌细胞转移能力

在细胞实验和动物模型中,E-cadherin的缺失遏制了三种乳腺癌模型中癌症转移的其他生物学阶段。当癌细胞中不再表达E-cadherin粘附蛋白后,癌细胞在迁移时失去方向性,并且在离开原发肿瘤后的每一步都大量死亡,而少数能够迁移并存活下来的癌细胞并没有在新器官中扩散,很少形成新的肿瘤。

 “我们的研究表明,即使在理想的实验室环境中,转移过程似乎也非常低效。” Ewald说道。据研究数据显示,大约99%的离开原发性肿瘤的癌细胞死亡,从未形成新的肿瘤。

该研究揭示了抑制E-cadherin介导的乳腺癌转移的生存策略,可作为潜在的乳腺癌治疗方法。

参考文献

Veena Padmanaban, Ilona Krol, Yasir Suhail, Barbara M. Szczerba, Nicola Aceto, Joel S. Bader, Andrew J. Ewald. E-cadherin is required for metastasis in multiple models of breast cancer. Nature, September 4, 2019; DOI: 10.1038/s41586-019-1526-3

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