众所周知，成纤维细胞生长因子21(fibroblast growth factor 21，FGF21)最早由Nishimura等首次从小鼠胚胎中分离，是一种由肝脏产生的由210个氨基酸组成的内分泌激素，可作用于脂肪、胰腺等组织，在调节宏量营养素摄取及营养和代谢稳态的方面有重要作用[1]。它不仅可向大脑发出信号减少碳水化合物的摄入，还可调节人体对甜味食物和饮料的偏好。然而，这些作用的分子机制和中心靶点仍不十分清楚。

Sharon等学者对FGF21调节能量摄入和改善糖脂代谢的机制进行了研究并获得了重要发现。他们通过建立β-Klotho (KLB)-Cre报告基因小鼠模型，同时进行单细胞RNA测序，识别了下丘脑中的FGF21靶细胞，这一重要研究已发表在最新的《Cell Metabolism》上[2]。该研究团队发现FGF21可以向下丘脑中的特定神经元发出信号，通过增强这些神经元对葡萄糖的敏感性来降低糖的摄入量。

首先，他们证明了FGF21对腹内侧下丘脑(ventromedial hypothalamus，VMH)有直接影响，它改变了糖的摄入量，但不改变对甜食的偏好或能量消耗。然后，通过诱导突变小鼠，删除了特定类型神经元中所需的FGF21共受体(KLB)，进一步证实了需要FGF21向下丘脑的谷氨酸神经元发出信号，才能减少老鼠的糖摄入量，并改变它们对甜味的偏好；而给予野生型小鼠的VMH区注射FGF21或对照溶剂注射后发现，只有接受了FGF21注射的小鼠显示出糖摄入量的显著减少。

紧接着，通过给饮食诱导的肥胖野生型小鼠和饮食诱导的肥胖KLB-SF1敲除小鼠(该小鼠下丘脑对FGF21的反应受损)注射FGF21来研究VMH中的FGF21信号是否对能量稳态和体重减轻很重要。同样，在两组小鼠中都看到了类似的效果，包括循环血中甘油三酯水平降低、体重减轻和胰岛素敏感性的改善。此外，他们同时发现FGF21可直接作用于腹内侧下丘脑(ventromedial hypothalamus，VMH)，专门调节蔗糖的摄入，而非调节非营养型的甜味偏好、体重或能量消耗。然而，FGF21能否作用于调节体重的其他脑区，以及FGF21是如何改变膜的兴奋性来实现对体重调节强大而持久的影响仍不清楚，仍有待进一步研究。

综上，FGF21作为一种重要的内源性代谢调节因子，对于治疗肥胖、高脂血症、糖尿病、心脑血管疾病都有重要意义。而该研究发现，VMH中FGF21信号传递到谷氨酸神经元是调节蔗糖摄入量的神经回路的重要组成部分。因此，通过上调该信号通路来抑制食欲、减少能量摄入，进一步改善代谢紊乱有望成为防治代谢相关疾病的新方法。

参考文献

[1] Hill CM, Qualls-Creekmore E, Berthoud HR, et al. FGF21 and the Physiological Regulation of Macronutrient Preference. Endocrinology. 2020, 161(3):bqaa019. doi: 10.1210/endocr/bqaa019.

[2] Sharon O Jensen-Cody, Kyle H Flippo, Kristin E Claflin, et al. FGF21 Signals to Glutamatergic Neurons in the Ventromedial Hypothalamus to Suppress Carbohydrate Intake. Cell Metab. 2020, S1550-4131(20)30309-0. doi: 10.1016/j.cmet.2020.06.008.