维生素D缺乏和不足是一个全球性的健康问题（图1）^[1]。在户外活动不足或未口服补充剂的情况下，普通人群维生素D缺乏的发生率很高，孕妇、肥胖者、老年人群等维生素D缺乏或不足的发生率更高。维生素D缺乏不仅会影响育龄期人群的生殖能力，还会增加围产期不良妊娠结局的发生风险。然而，大多数国家（尤其是中国、印度、中东、中南美洲和非洲）的育龄期人群，往往并不会在产前常规补充维生素D。因此，育龄期人群维生素D缺乏或不足的现状应该得到重视。

图1 据报道，全球孕妇和普通人群中25-羟维生素缺乏（< 20ng/mL）的发生率

已有越来越多的证据表明，维生素D作为一种类固醇激素与生殖和妊娠结局密切相关：

对于育龄期女性，维生素D不仅可以促进窦前卵泡存活和窦卵泡发育，还参与调节性激素稳态。在卵巢（特别是颗粒细胞）以及子宫内膜和胎盘上均具有维生素D受体（VDR）^[2]。已有研究发现，CYP27B1敲除的维生素D缺乏小鼠的黄体形成很少甚至没有，卵泡发生受损，卵巢对促性腺激素的反应性降低，窦卵泡和成熟卵泡数量较少，受精率较野生型小鼠显著降低（11% vs 97%）：同时，小鼠的下丘脑-垂体-卵巢轴功能受损，导致其发情周期不规则。给予小鼠补充维生素D持续4周后，其发情周期恢复正常（周期长度：11.3±2.1 vs 5.4±0.2），表明维生素D缺乏对卵泡发育、排卵和排卵周期的不利影响可逆。此外，脱氢表雄酮（DHEA）诱导的多囊卵巢综合征模型小鼠与对照小鼠相比，受维生素D调节的卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、睾酮（T）和抗苗勒管激素（AMH）水平均升高。AMH升高会降低颗粒细胞对FSH的敏感性，导致FSH和LH诱导的芳香化酶mRNA表达降低，雌二醇分泌紊乱，卵泡发育失调。图2总结了维生素D缺乏引起卵泡发育不良，并导致不孕的相关机制。

图2 维生素D缺乏引起女性不孕的相关机制

对于育龄期男性，维生素D可以促进精子发育的质量，包括精子总数、精子浓度、精子活力和精子形态^[3]。动物研究表明，缺乏维生素D的雄性动物（如小鼠、大鼠和野猪）由于精子活力受损和精子形态不良会导致生育率显著下降。基于人群的研究证据大多来源于横断面研究数据。有研究发现，维生素D缺乏（<25nmol/L）或不足（<50nmol/L）的男性，其精子活力明显低于维生素D充足的男性。维生素D水平与精子活动能力的正相关性已在普通年轻男性、有生育能力的男性和患有不孕症的男性中得到证实。同时，1,25(OH)₂D也是人类精子中非基因组效应的有效诱导剂。VDR通过三磷酸肌醇介导的Ca²⁺释放引起细胞内Ca²⁺浓度的快速升高，改善了精子-卵子在体外的结合，并触发顶体反应（图3）。

图3 VDR在人类精子中的非基因组效应机制

对于孕妇，妊娠期间对维生素D的需求也会增加。维生素D可通过胎盘发挥其对妊娠并发症的保护作用^[6]。有证据表明，宫内发育迟缓时胎盘VDR表达降低，与胚胎发育相关的氨基酸转运蛋白基因的表达也与母体维生素D和维生素D结合蛋白水平相关。妊娠期间若维生素D缺乏不仅会增加孕妇妊娠糖尿病、高血压和先兆子痫以及剖宫产的风险，同时子代单胎活产小于胎龄、哮喘和龋齿的风险也会增加^[4，5]。维生素D可参与氨基酸从胎盘至胚胎的运输过程。此外，维生素D不仅通过促进增殖、迁移和血管形成来维持内皮功能，还可影响胎盘、胎盘侵袭、着床和血管生成并减少胎盘的氧化应激，减少缺氧损伤。再者，维生素D可能通过调节促肾上腺皮质激素释放激素和人类滋养层细胞中的其他分娩介质来降低早产风险。因此，有研究建议，孕期女性补充维生素D水平至少应维持在30ng/mL（75nmol/L）^[6]。

目前指南大多建议18~69岁的成年人每日摄入400~800IU的维生素D，孕妇和乳母也应每天摄入400~800IU的维生素D（图4）^[5]。然而，一项来自美国的研究发现，即使孕妇在整个妊娠期间平均每天摄入600IU的维生素D，仍有76%的产妇和81%的新生儿存在维生素D缺乏^[1]。根据中欧和东欧最新发布的预防、诊断和治疗维生素D缺乏的专家共识声明，对于备孕女性，应按照不伴其他危险因素的健康成年人的建议补充维生素D，并在妊娠期和哺乳期间继续补充维生素D，以达到并维持最佳维生素D水平（30~50ng/mL或75~125nmol/L）；同时，该指南建议，孕产妇在怀孕和哺乳期间每天口服2000IU的维生素D^[6]。

图4 全球范围内大多数国家和地区维生素D的膳食参考摄入量^[5]

综上，尽管目前关于维持充足的维生素D水平来改善生殖功能和妊娠结局的证据比较充分，但对于备孕人群及孕产妇如何补充维生素D尚无统一标准。未来仍需通过大样本随机对照干预研究和前瞻性队列研究进一步明确补充维生素D（剂量、频次、种类）对生殖功能及围产期结局的影响。

参考文献：

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[4] KLIMCZAK A M, FRANASIAK J M. Vitamin D in human reproduction: some answers and many more questions[J]. Fertil Steril, 2021, 115(3): 590-591.

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[6] VARBIRO S, TAKACS I, TUU L, et al. Effects of Vitamin D on Fertility, Pregnancy and Polycystic Ovary Syndrome-A Review[J]. Nutrients, 2022, 14(8).