专家视野｜维生素D的免疫调节功能及其在桥本氏甲状腺炎中的作用-常笑医学网

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专家视野｜维生素D的免疫调节功能及其在桥本氏甲状腺炎中的作用

来源：

常笑医学

发布日期：

2023-07-18

除维持钙磷平衡和骨骼健康外，维生素D在许多骨骼以外的系统疾病如糖尿病、肿瘤、自身免疫及心血管疾病中的作用也越来越受到关注^[1，2]。已有研究证据表明，维生素D作为一种免疫调节激素，可参与自身免疫性甲状腺疾病的发生发展^[3]。

1、桥本氏甲状腺炎的发病机制

桥本氏甲状腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）也称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎或自身免疫性甲状腺炎，是一种慢性甲状腺炎症性疾病，病因尚未完全明确^[4]。HT是最常见的自身免疫性疾病和内分泌紊乱，也是碘充足国家甲状腺功能减退的主要原因，近年来的发病率一直呈上升趋势^[4]。现有研究表明，HT的发病机制与甲状腺内T细胞和B细胞的浸润有关，尤其是Th1/Th2细胞失衡和Th1细胞活性增强，是桥本氏甲状腺炎的主要致病因素^[4]。甲状腺内免疫失衡刺激抗甲状腺抗体的产生，引起慢性炎症，从而导致甲状腺组织纤维化和腺体逐渐萎缩^[4]。

2、维生素D的免疫调节机制

树突状细胞、巨噬细胞、单核细胞、T细胞、B细胞等免疫细胞均可表达维生素D受体（VDR）^[5]。VDR是介导活性维生素D下游生物效应的重要信号分子。在维生素D结合蛋白转运的情况下，1,25(OH)2D与靶器官细胞上的VDR结合形成异二聚体复合物^[6]。然后，1,25(OH)2D-VDR- RXR复合物通过特异性结合DNA上靶基因的启动子区域，从而调节这些靶基因的转录活性，发挥其生物学功能^[6]（图1）。因此，维生素D对人体的先天和适应性免疫机制具有调节作用。

图1 维生素D在单核细胞中的免疫调节作用

3、维生素D水平与桥本氏甲状腺炎的相关性

已有大量研究表明，HT患者普遍存在维生素D缺乏，维生素D参与HT的发生和发展^[7]。我国的一项病例对照研究纳入初诊HT患者（n=70）和甲状腺功能正常的健康对照受试者（n=70）发现，血清25(OH)D水平每增加5nmol/L，HT的发现风险降低1.62倍^[8]。Nasrin Mansournia等学者也发现，血清25(OH)D水平与HT呈显著负相关（25(OH)D水平每升高5ng/mL时OR=0.81，95% CI：0.68~0.96，P=0.018），在校正年龄、性别和BMI等混杂因素后相关性仍然显著，表明血清25(OH)D水平每升高5 ng/mL，HT风险降低19%^[9]。Bozkurt等学者研究发现，HT患者的血清25(OH)D水平明显低于正常对照患者，且25(OH)D缺乏的严重程度与HT持续时间和甲状腺抗体水平有关^[10]。近期的一项大型横断面研究发现，促甲状腺激素（TSH）与25(OH)D水平呈负相关，FT3和FT4水平与25(OH)D水平呈正相关^[11]。

4、补充维生素D对桥本氏甲状腺炎的影响

与此同时，补充维生素D可能有助于改善HT患者的抗体水平和免疫稳态。此外，有研究发现，HT患者的血清25(OH)D与血清抗甲状腺过氧化物酶（TPO）抗体水平呈负相关，给予HT患者补充维生素D（每日口服1200~4000 IU维生素D，目标25(OH)D浓度高达40ng/mL）4个月后，患者的血清抗TPO抗体显著降低^[12]。此外，一项荟萃分析纳入8项随机对照研究（n=4652）评估补充维生素D对HT患者甲状腺自身免疫标志物的影响，使用随机效应模型分析发现，补充维生素D可降低TPO抗体滴度（标准化平均差SMD：-1.11，95% CI：-1.92 ~ -0.29）和TG抗体滴度（SMD：-1.12，95% CI：-1.96 ~ -0.28）；亚组分析表明，补充维生素D持续超过3个月可使TPO抗体滴度下降（SMD：-1.66，95% CI：-2.91 ~ -0.41）^[13]。Nodehi等人对34例HT患者的Th1、Th17、Th2、Treg细胞频率及IFN-γ、IL-17、IL-4、IL-10水平进行了评估，其中17例患者每周给予50 000 IU的胆钙化醇治疗，其余患者口服安慰剂治疗3个月，研究发现，补充维生素D通过降低Th17/Treg的细胞比例，改善了HT患者的免疫稳态^[14]（图2）。

图2 补充维生素D对CD4+ T细胞亚群频率的影响

5、维生素D改善桥本氏甲状腺炎的相关机制

维生素D可能通过多个环节抑制HT的免疫反应[4]（图3）。主要包括^[15，16]：（1）维生素D与其受体结合，阻止树突状细胞依赖的T细胞活化，从而减少IL-2、IL-5、IL-17和TNF-α等促炎细胞因子的产生，并减轻细胞因子介导的免疫反应；（2）维生素D通过下调甲状腺HLA II类基因表达抑制自身免疫性甲状腺炎，从而抑制淋巴细胞增殖和炎性细胞因子的分泌；（3）维生素D缺乏导致B细胞大量增殖分化为浆细胞，浆细胞分泌大量IgG、IgE等免疫球蛋白，最终造成甲状腺细胞损伤，引发HT；（4）维生素D抑制幼稚T细胞向Th17细胞分化，抑制Th17衍生的细胞因子IL-17和IL-21的分泌，同时促进Treg细胞的代谢，恢复机体Th17/Treg细胞比例的平衡，抑制Th17细胞诱导的甲状腺炎症。

图3 维生素D抑制HT免疫反应的相关机制

综上，现有大量观察性研究均支持维生素D缺乏参与HT的发生发展，然而补充维生素D能否能预防或改善HD患者的甲状腺功能，仍需进一步研究。与此同时，对于HT患者，如何补充维生素D，如何监测维生素D水平和甲状腺功能，以及将维生素D维持在什么水平可以使HT患者最大获益值得进一步探讨。

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荐读专家

应长江

徐州医科大学内分泌科学科带头人

医学博士博士后副教授硕士生导师

内分泌科副主任主任医师

江苏省医师协会内分泌分会委员，江苏省医师协会糖尿病分会青年委员会副主任委员，江苏省预防医学会肥胖预防与控制专业委员会委员，中国老年医学学会内分泌代谢分会第二届委员会老年胰岛代谢学术工作委员会委员，江苏省医学会糖尿病分会肥胖与营养学组委员，徐州市糖尿病研究会秘书长，徐州健康管理学会体重与代谢病管理专业委员会副主任委员，徐州市康复医学会常务委员。