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专家视野｜白癜风的发病机制及他卡西醇在白癜风治疗中的应用

来源：

常笑医学

发布日期：

2023-08-15

白癜风是一种由于黑色素细胞进行性、选择性缺失所致的获得性皮肤色素沉着异常性疾病，其病变可呈局部或全身性分布，且可聚集成大片脱色区域，发病率约为1%~2%^[1]。鉴于白色皮肤区域与正常皮肤之间的差异，白癜风会引起患者污名化、社会孤立和低自尊，严重影响患者的生活质量^[1]。

白癜风的发病机制

白癜风可能由自身免疫疾病、代谢性疾病、化疗药物等引起，其发病机制尚未完全明确（图1）。首先，CD8⁺T细胞介导的黑色素细胞杀伤作用是白癜风最重要的发病机制之一，白癜风病变早期组织学显示，白癜风脱色病变的边界，即疾病最活跃的部位，有淋巴细胞浸润，浸润细胞主要由CD8⁺T细胞组成，这些细胞优先定位于真皮-表皮边界，毗邻黑色素细胞^[2]。其次，IFN-γ 是CD8⁺T细胞产生的关键因子，通过结合分别与JAK1和JAK2相关的两个亚基—IFNGR1和IFNGR2组成的细胞表面受体，导致STAT1磷酸化，从而启动基因转录^[3]。IFN-γ不仅能直接引起黑色素细胞的衰老和凋亡，还能诱导周围的角质形成细胞分泌T细胞趋化因子受体（CXCR3）及其多个配体CXCL9、CXCL10和CXCL11的表达，这些趋化因子还可通过正反馈回路募集更多的CD8⁺T细胞，延长和加重白癜风病变^[3]。再者，白癜风的发病机制也涉及IL-2和IL-15水平上调^[4]。IL-15是IL-2细胞因子家族的一员，IL-2和IL-15不仅参与激活和募集CD8⁺组织驻留记忆T细胞，IL-15还可增强自然杀伤细胞、中性粒细胞和树突状细胞的存活、成熟和功能活性，以及记忆T细胞的存活、成熟和细胞毒性^[4]。有研究纳入非节段性白癜风患者和健康对照患者各30例，发现，白癜风患者的血清IL-15水平明显高于对照组，且血清IL-15水平与VES评分呈显著正相关^[4]。

图1 白癜风中黑色素细胞的自身免疫破坏途径

维生素D化合物可调节皮肤生长因子和细胞网络

第一代合成维生素D化合物，如1,25(OH)₂D₃和1,α(OH)D₃，能够纠正由维生素D缺乏引起的低钙血症和骨骼异常（佝偻病和骨软化症）等；而随着对1,25(OH)₂D₃新的非经典功能，即控制细胞增殖和分化的作用，加速了对新型维生素D类似物抗增殖和细胞分化功能的应用^[5]。

在分子水平上，1,25(OH)₂D₃及其合成类似物主要通过维生素D受体（VDR）的参与来协调各细胞功能。VDR属于类固醇/甲状腺核受体超家族，是唯一高亲和力结合维生素D的核蛋白。VDR作为配体激活的转录因子，与维生素D应答基因中特定的DNA序列元件（维生素D应答元件，VDREs）结合，并最终影响其转录（图1）。

VDR可以通过三种不同的方式调节维生素D反应基因的表达：（1）通过与VDREs结合正向调节某些基因的表达；（2）通过与负性VDREs结合负向调节其他基因的表达；（3）通过抑制某些转录因子的作用抑制某些基因的表达（图2）^[6]。因此，维生素D通过靶向角质形成细胞、黑色素细胞、成纤维细胞、巨噬细胞和T细胞作用于皮肤，参与调节皮肤生长因子和细胞网络。

图2 由VDR配体诱导表达的基因。注：这些基因的启动子中含有VDRE，在不同组织（包括皮肤）中介导炎症、增殖、分化和粘附功能。

维生素D₃衍生物治疗白癜风的分子机制

新发现的维生素D化合物的功能使钙化三醇（1α,24(OH)₂-24-环丙基-D₃）和他卡西醇（1α,24(OH)₂维生素D3）可应用于白癜风的治疗^[7]。他卡西醇可通过作用于维生素D受体来调节多种细胞类型的转录机制，抑制角质形成细胞的增殖并诱导分化，并调节皮肤炎症和免疫介质^[6，8]。基于小鼠神经嵴细胞的未成熟黑色素细胞系（NCC/melb4细胞系），研究发现1,25(OH)₂D₃可刺激未成熟黑色素细胞前体的分化，表明维生素D3在黑色素细胞发育和黑色素形成中起调节作用^[6]。与1,25(OH)₂D₃孵育48h后，人黑色素细胞的酪氨酸酶活性增加了50%，与胆钙化醇孵育6d后，发现免疫反应性酪氨酸酶的数量增加^[6]。在前述相同的条件下，经紫外线照射后，皮肤中的黑色素细胞看起来体积增大，树突状分支变多^[6]。此外，他卡西醇可以通过抑制细胞内ROS过度生成，提高SOD活性，降低MDA水平，从而减少H₂O₂对黑色素细胞的氧化损伤，从而减少黑色素细胞凋亡^[9]。体外实验数据均表明，维生素D类似物可以刺激酪氨酸酶活性，促进黑色素细胞的成熟和分化，抑制黑色素细胞凋亡，促进黑色素形成。

因此，我国《白癜风诊疗共识（2021版）》中指出，他卡西醇可单用，或与准分子激光、外用激素和钙调神经磷酸酶抑制剂联用治疗白癜风^[8]。然而，随着多种治疗白癜风的小分子抑制剂的研发进展，维生素D₃衍生物能否与新型药物联用进一步改善白癜风患者的色素沉着仍有待进一步明确。

参考文献：

[1] DIOTALLEVI F, GIOACCHINI H, DE SIMONI E, MARANI A, CANDELORA M, PAOLINELLI M, MOLINELLI E, OFFIDANI A, SIMONETTI O. Vitiligo, from Pathogenesis to Therapeutic Advances: State of the Art[J]. Int J Mol Sci, 2023, 24(5).

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[7] 中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组. 白癜风诊疗共识(2021版)[J]. 中华皮肤科杂志, 2021, 54(2): 105-109.

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[9] LI Q L, WU Y H, NIU M, LU X J, HUANG Y H, HE D H. Protective effects of tacalcitol against oxidative damage in human epidermal melanocytes[J]. Int J Dermatol, 2017, 56(2): 232-238.

荐读专家

丁杨峰

上海市皮肤病医院

皮肤内科主任

银屑病及特应性皮炎诊疗中心主任，中华医学会皮肤性病分会银屑病学组委员，中国医学装备协会皮肤病与皮肤美容分会特应性皮炎生物疗法专家委员会委，同济大学银屑病研究所副所长。擅长各种疑难皮肤病诊治，对寻常型银屑病、红皮病型银屑病、脓疱型银屑病、关节病型银屑病、天疱疮、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、血管炎等自身免疫性皮肤病具有丰富的临床经验。在国内核心期刊发表论文50余篇，SCI论文收录10余篇，主持参与国家自然基金项目、上海市科委课题、上海市卫生局各项课题多项。

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