荨麻疹（urticaria）是一种肥大细胞介导的疾病，临床表现为反复出现的自发性皮疹，以风团为主，每次持续数小时，并伴有强烈的瘙痒，持续数年的患者还会发生血管性水肿（即皮下和/或粘膜下组织的间歇性局部和自限性肿胀）^[1]。当荨麻疹的病程超过6周时，则考虑为慢性荨麻疹^[2]。慢性荨麻疹根据有无特定诱发因素分为慢性自发性荨麻疹（chronic spontaneous urticaria，CSU）和慢性诱导性荨麻疹，其中，CSU约占慢性荨麻疹的60%~90%，好发于30岁以上青中年人群，女性多于男性^[3]。CSU的患病率约为1.0%，并且患病率正在逐渐上升^[1]。CSU会严重影响患者的生活质量，使其工作效率降低，并增加心理疾病的发生率，同时也给卫生保健系统带来了沉重的负担^[1]。

CSU的主要效应细胞是肥大细胞和嗜碱性粒细胞，其内在型也是根据Gell和Coombs对超敏反应的分类而命名^[1]。主要有两类自身免疫反应参与肥大细胞活化（图1）。

（1）I型自身免疫反应：I型超敏反应的特点是IgE抗体的异常产生，因此携带IgE自身抗体的患者被归类为I型自身免疫性内源性CSU（I型aiCSU），也称为自身过敏性CSU。血清或皮肤组织中的自身抗原特异性IgE如抗甲状腺过氧化物酶、抗甲状腺微粒体抗原、抗双链DNA、抗白介素⁃24的IgE等，与肥大细胞表面的IgE高亲和力受体FcεRI结合、交联，活化肥大细胞。与涉及外源性过敏原的经典I型超敏反应和过敏不同，I型aiCSU的特征是针对自身抗原/自身过敏原的IgE抗体^[1]。

（2）IIb型自身免疫反应：IIb型超敏反应的特点是抗体依赖过程，其中特异性IgG抗体与自身抗原结合以产生致病状态。因此，有IgG自身抗体的CSU患者被归类为自身免疫性IIb型内在型。血清中抗IgE的IgG自身抗体和/或抗FcεRI的IgG自身抗体与肥大细胞表面的IgE或cεRI结合，激活肥大细胞导致其脱颗粒并释放炎性介质，增加皮肤血管通透性，引发风团和瘙痒等症状。该型不同于涉及靶细胞的细胞溶解破坏IIa型^[1]。也因此，治疗CSU的分子靶点包括IgE、IL-4Ra、Siglece -8 C5aR、KIT、MRGPRX2、CD20、IL-5R、TSLP、IL-17、IL-5和BTK^[1]。

图1 CSU的发病机制、内在型以及可能的治疗靶点^[1]

注：肥大细胞被针对自身过敏原的IgE自身抗体或IgG抗IgE/IgG抗FcεRI自身抗体激活。补体通过IgG-anti-FcεRI与肥大细胞和嗜碱性细胞上的FcεRI结合而激活，通过C5aR释放组胺。TH2细胞因子如IL-4、IL-5和IL-13负责刺激IgE的产生和肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞的激活。

越来越多的研究显示，维生素D可增强先天和适应性免疫系统对微生物的防御机制，并抑制炎症反应^[4]（图2）。维生素D受体（VDR）在T细胞、B细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞等多种炎症细胞中表达^[4]。维生素D与VDR结合后，可增强抗菌肽的表达，促进皮肤屏障功能的完善，诱导巨噬细胞自噬，抑制单核细胞产生Toll样受体，促进肥大细胞产生抗炎细胞因子白介素-10，抑制脂多糖激活树突状细胞，减少Th1细胞分泌细胞因子，诱导调节性T细胞，抑制B淋巴细胞功能和IgE分泌来减少过度炎症^[4]。

图2 维生素D的潜在免疫防御机制^[4]

已有部分证据表明，补充维生素D可能改善CSU患者的症状和生活质量。

一项病例对照研究纳入60名CSU患者和40名健康人，给予基线时25(OH)D浓度<30ng/mL的患者维生素D₂（20000 IU/d）和非镇静抗组胺药物，持续6周，研究发现，83%（50/60）的CSU患在者接受维生素D₂治疗6周后，荨麻疹活动评分和皮肤科生活质量指数评分显著改善^[5]。另一项研究纳入20例CSU患者，给予口服维生素D（50000/w），持续8周后发现，患者的皮肤病生活质量指数和荨麻疹严重程度评分显著改善；与此同时，患者血清IL-17、IL-10、Foxp3、TGF-β的表达有下降趋势^[6]。此外，一项系统文献综述纳入了17项研究探讨维生素D与CSU的相关性^[7]。其中14项研究（1321例CSU患者和6100例对照）测量了血清维生素D水平，研究发现，CSU患者的血清维生素D水平明显低于对照组，维生素D缺乏症的发生率（34.3-89.7%）显著高于对照组（0.0-68.9%）^[7]；7项研究给予CSU患者补充了维生素D（图3），研究发现，补充维生素D（400-4000IU/d或60000IU/w或300000/m，持续4-12周）后，CSU患者的瘙痒和疼痛症状显著改善^[7]。

图3 维生素D干预CSU的研究总结^[7]

近期一项研究甚至显示，维生素D可治疗难治性慢性荨麻疹^[8]。该病例为一名14岁白人男孩，2017年10月开始出现荨麻疹，持续数月，过敏原特异性IgE检测对尘螨、猫、狗、蟑螂、树花粉、草花粉、杂草、霉菌、乳胶均阴性。实验室检查显示血清胰蛋白酶升高，抗IgE受体抗体升高，促甲状腺激素水平正常。基于指南先后使用非镇静H1阻断剂（氯雷他定10mg，每天两次，西替利嗪10mg，每天两次），H2阻断剂（雷尼替丁150mg，每天两次），并使用白三烯调节剂（孟鲁司特5mg，每天一次），但症状未见明显好转。后偶然发现25(OH)D 23ng/mL，考虑为维生素D水平缺乏。2018年1月开始使用奥玛珠单抗（每4周300mg），使用4剂后仍无缓解，且症状进展为弥漫性荨麻疹和面部血管水肿；2018年5月接受为期3周的口服皮质类固醇疗程，但两周后症状仍无改善。后患者于2018年6月开始服用羟氯喹（200mg，每天一次），并补充维生素D（每周50000IU，5剂后每天2000IU），在治疗开始的7天内，他的症状完全消失^[8]。

综上所述，CSU是由于肥大细胞异常活化导致的自发性皮疹，伴随IgE明显升高。近年来，维生素D免疫调节作用受到越来越多的关注，已有研究证实，维生素D可诱导调节性T细胞，抑制B淋巴细胞功能，并减少IgE分泌抑制过度炎症。与此同时，临床研究发现，CSU患者的血清维生素D水平较正常人群显著降低，而补充维生素D（400-4000IU/d或60000IU/w或300000/m，持续4-12周）可缓解CSU患者的瘙痒和疼痛，对CSU的治疗具有潜在辅助作用。然而，现有临床研究的样本量往往较小，且维生素D的干预方式差异较大，未来若能进一步明确维生素D与CSU发病间的因果关系，从分子、细胞和基因层面多水平研究维生素D对肥大细胞、嗜碱性粒细胞等主要效应细胞的影响，将有助于CSU患者的诊断和治疗，并提供更充分的理论依据。