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专家视野｜维生素D在乳腺科的应用：作用机制与临床前景

来源：

常笑医学

发布日期：

2024-07-16

维生素D在骨骼健康中的作用已得到广泛认可^[1]。然而，近年来研究表明，维生素D在乳腺科领域同样具有重要的应用价值，尤其是在乳腺癌的预防和治疗中^[2]。乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高不下。尽管现有的治疗方法包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗等已取得了一定的成效，但寻找新的预防和治疗策略仍然是当前研究的热点。目前研究显示，低水平维生素D与乳腺癌发生风险显著相关^[3]。本文旨在综述维生素D在乳腺科中的应用现状，包括其生物学特性、作用机制、临床研究进展及潜在的治疗策略。

维生素D的生物学特性与代谢途径

在人体内，维生素D首先在肝脏被转化为25-羟基维生素D（25(OH)D），随后在肾脏进一步代谢为其活性形式1,25-二羟维生素D（1,25(OH)2D）。1,25(OH)2D通过与维生素D受体（VDR）结合，调控多种基因的表达，从而发挥生物学效应。

维生素D的合成途径

图源：www.omicsonline.org/articles-images/2161-0460-3-120-g002.html

维生素D与表观遗传学调控

1. DNA甲基化：维生素D通过激活VDR，影响DNA甲基转移酶（DNMTs）的表达和活性，从而调节基因启动子区域的甲基化状态。这种表观遗传学的变化可以导致抑癌基因的重新激活或致癌基因的沉默。研究表明，维生素D能够降低乳腺癌细胞中关键抑癌基因（如p16INK4a和BRCA1）的高甲基化水平，恢复其正常功能^[4]。

2. 组蛋白修饰：维生素D通过影响组蛋白乙酰转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的活性，调控组蛋白乙酰化水平，进而影响染色质结构和基因表达。实验发现，维生素D能够增加乳腺癌细胞中组蛋白H3和H4的乙酰化水平，这与细胞周期停滞和凋亡诱导密切相关。

3. 非编码RNA调控：维生素D还能够影响长链非编码RNA（lncRNAs）和小干扰RNA（siRNAs）的表达，这些分子在乳腺癌的发生和发展中扮演重要角色。研究显示，维生素D能够调控特定的lncRNAs（如HOTAIR和MALAT1），这些分子参与了乳腺癌细胞的增殖、侵袭和转移^[4]。

维生素D与肿瘤微环境调控

1. 免疫细胞浸润：维生素D通过调节免疫细胞（如T细胞、NK细胞和巨噬细胞）的浸润和功能，影响肿瘤微环境的免疫平衡。研究发现，维生素D能够增加乳腺癌组织中CD8+ T细胞和NK细胞的浸润，同时减少免疫抑制性细胞（如调节性T细胞和M2型巨噬细胞）的比例。

2. 血管生成和淋巴管生成：维生素D通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）和其他促血管生成因子的表达，抑制肿瘤血管的生成，从而抑制肿瘤的生长和转移。此外，维生素D还能影响淋巴管生成相关因子（如VEGFR-3）的表达，抑制乳腺癌细胞的淋巴结转移。

维生素D的作用途径

图源：encyclopedia.pub/entry/21214

3. 细胞外基质重塑：维生素D通过影响细胞外基质（ECM）成分和降解酶（如金属蛋白酶MMPs）的表达，调控ECM的重塑过程。实验表明，维生素D能够降低乳腺癌细胞中MMP-2和MMP-9的表达，减少ECM的降解，抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。

维生素D在乳腺癌中的作用机制

1. 细胞增殖与凋亡调控：维生素D通过激活VDR，调控多种与细胞周期、增殖和凋亡相关的基因，如p21、caspase-3等，从而抑制乳腺癌细胞的增殖并诱导其凋亡。研究表明，维生素D能够下调乳腺癌细胞中的Ki-67表达，这是一种与细胞增殖密切相关的标记物^[5]。

2. 血管生成抑制：维生素D通过抑制VEGF及其受体的表达，阻断血管生成的信号通路，从而抑制乳腺癌的血管生成。实验显示，经维生素D处理后的乳腺癌细胞条件培养基能够显著降低血管内皮细胞的迁移和管腔形成的能力。

3. 免疫调节作用：维生素D能够调节免疫细胞的功能，如增强自然杀伤细胞（NK细胞）的活性，促进抗肿瘤免疫反应。此外，维生素D还能够促进调节性T细胞（Tregs）的生成，有助于维持免疫平衡，减少肿瘤免疫逃逸的可能性。

4. 肿瘤侵袭与转移抑制：维生素D通过影响上皮-间质转化（EMT）相关基因的表达，抑制乳腺癌细胞的侵袭和转移。研究发现，维生素D能够降低乳腺癌细胞中N-cadherin和vimentin的表达，同时上调E-cadherin的表达^[5]。

维生素D在乳腺癌预防与治疗中的临床研究进展

1. 流行病学研究：多项流行病学研究表明，维生素D水平与乳腺癌发生风险之间存在负相关关系。高水平的维生素D摄入或血清25(OH)D2水平与较低的乳腺癌发病率相关^[6]。

2. 干预性研究：初步的干预性研究表明，维生素D补充可能对乳腺癌患者的预后有积极影响^[7]。例如，一项随机对照试验发现，接受维生素D补充的患者表现出更高的无复发生存率。

3. 临床试验：目前，多个临床试验正在评估维生素D在乳腺癌治疗中的作用，包括作为单一疗法和与其他药物联合使用的研究。

维生素D在乳腺科的未来应用前景

1. 个性化治疗：随着基因组学和代谢组学的发展，未来的研究可能会揭示不同乳腺癌亚型对维生素D反应的差异，从而实现更加个性化的治疗策略。

2. 联合治疗策略：维生素D可能与其他药物（如激素治疗、靶向治疗等）联合使用，以提高治疗效果并减少副作用。

3. 预防性应用：鉴于维生素D在乳腺癌预防中的潜在作用，将来可能会推荐特定高风险人群进行维生素D的预防性补充。

结论

维生素D在乳腺科领域显示出广阔的应用前景，尤其是在乳腺癌的预防和治疗中。尽管目前的研究结果有益，但仍需要更多高质量的临床试验来验证其安全性和有效性。未来的研究应着重于探索维生素D的最佳剂量、给药途径和治疗时机，以及如何将其整合到现有的乳腺癌治疗方案中。

References:

[1] Rivera-Paredez B, Hidalgo-Bravo A, León-Reyes G, et al. Association of GC Variants with Bone Mineral Density and Serum VDBP Concentrations in Mexican Population. Genes (Basel). 2021;12(8):1176.

[2] Visvanathan K, Mondul AM, Zeleniuch-Jacquotte A, et al. Circulating vitamin D and breast cancer risk: an international pooling project of 17 cohorts. Eur J Epidemiol. 2023;38(1):11-29.

[3] Gkotinakou IM, Kechagia E, Pazaitou-Panayiotou K, Mylonis I, Liakos P, Tsakalof A. Calcitriol Suppresses HIF-1 and HIF-2 Transcriptional Activity by Reducing HIF-1/2α Protein Levels via a VDR-Independent Mechanism. Cells. 2020;9(11):2440.

[4] Thabet RH, Gomaa AA, Matalqah LM, Shalaby EM. Vitamin D: an essential adjuvant therapeutic agent in breast cancer. J Int Med Res. 2022;50(7):3000605221113800.

[5] Blasiak J, Pawlowska E, Chojnacki J, Szczepanska J, Fila M, Chojnacki C. Vitamin D in Triple-Negative and BRCA1-Deficient Breast Cancer-Implications for Pathogenesis and Therapy. Int J Mol Sci. 2020;21(10):3670.

[6] Huss L, Butt ST, Borgquist S, et al. Levels of Vitamin D and Expression of the Vitamin D Receptor in Relation to Breast Cancer Risk and Survival. Nutrients. 2022;14(16):3353.

[7]Hashemi M, Arani HZ, Orouei S, et al. EMT mechanism in breast cancer metastasis and drug resistance: Revisiting molecular interactions and biological functions. Biomed Pharmacother. 2022;155:113774.

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